Pessoas que iniciam a terapia anti-retroviral (TARV) imediatamente após o diagnóstico de soropositividade para o HIV tem resultados melhores

Jens Lundgren at IAS 2015. Photo ©Steve Forrest/Workers’ Photos/IAS

Pessoas que iniciam a terapia anti-retroviral (TARV) imediatamente após o diagnóstico de soropositividade para o HIV, enquanto que a sua contagem de células CD4 ainda é alta, ao invés de esperar até que ele caia abaixo de 350 células/mm3 têm um risco significativamente mais baixo de adoecer e ir a óbito, em consonância com as muito aguardadas conclusões do estudo START. O estudo final e seus resultados foram apresentados na segunda-feira, na Oitava Conferência International AIDS Society (IAS 2015) em Vancouver, no Canadá, e publicada em simultâneidade com a Edição de 20 Julho, antes edição do New England Journal of Medicine.
O Professor Jens Lundgren da Universidade de Copenhague relatou que 1,8% dos participantes do estudo, do grupo com o início do tratamento imediato experimentou um desfecho combinado de afecções graves relacionadas com a AIDS, casos graves de AIDS e morte, em comparação com 4,1% no grupo de terapia diferidos – uma redução de 57%. Os eventos mais comuns em ambos os braços do estudo eram a tuberculose (TB) e câncer.

Esses achados sugerem que o HIV causa danos persistentes ao sistema imune logo após a infecção, e “indicam claramente que a TARV (Terapia Antirretroviral) deve ser prescrita a todos os cidadãos, independentemente da contagem de CD4,” disse Lundgren ao AIDSMAP.
[Os resultados] “indicam claramente que a TARV deve ser imediatamente prescrita a todos os cidadãos infectados, independentemente da contagem de CD4.” Jens Lundgren

É bem sabido que a TARV prescrita antes que a contagens de células CD4 caia a níveis baixos reduz drasticamente a frequência e incidência de doenças oportunistas e amplia a sobrevida melhorando, em muito, a qualidade vida. Um crescente corpo de evidências mostra que tratamento precoce está associada a uma menor progressão da doença e da morte, bem como minimizar o risco de transmissão subsequente do HIV.
Mas o tratamento muito precoce contra o HIV pode ter desvantagens também, incluindo um aumento do tempo de exposição à terapia antirretroviral potencialmente tóxica. Além disso, alguns dos críticos do tratamento precoce expressaram preocupação de que as pessoas com HIV possam ser pressionadas a iniciarem o tratamento antes que estejam prontas [psicologicamente], para beneficiar a outros ao invés de tratarem, realmente, de suas próprias saúde.

O Design do Estuto START

Os pesquisadores com o INSIGHT do Grupo de Estudo START conceberam a distribuição estratégica do tratamento antiretroviral de forma a lançar mais luz sobre a questão que busca encontrar o momento ideal para o início do tratamento da Infecção por HIV, especialmente para pessoas com contagem de células CD4 na faixa normal. O estudo começou a ampla inscrição [de pacientes voluntários] em março de 2011.
Os participantes inscritos no estudo START viviam com uma contagem de células CD4 acima de 500 células/mm3. Eles foram designados aleatoriamente para começar o tratamento imediatamente ou com uma demora no início da terapia até sua contagem de CD4 cair abaixo de 350 células/mm3, ou que desenvolveram os sintomas da AIDS em algum momento anterior a esta queda da contagem. Eles usaram uma ampla gama de variedades de regimes antirretrovirais selecionada pelo estudo clínico.
Participaram do estudo 4685 adultos vivendo com HIV em 35 países em todo o mundo, incluindo a pouco mais de metade dos países de médio e baixo rendimento. Cerca de três quartos eram do sexo masculino e a idade média era de 36 anos. Cerca de 45% eram brancos, 30% eram negros, 14% eram hispânicos ou latinos e 8% eram asiáticos. Pouco mais de metade eram homens que têm sexo com homens.
No início do estudo, os participantes tinham sido diagnosticados com o HIV a partir de um período médio de um ano e nunca tinha usado TARV. Cerca de um terço tinha contagem de CD4 entre 500 600 e entre 600 e 700 células/mm3, com 11% tendo mais de 900 células/mm3. Pacientes que iniciaram com tratamento imediato tinham uma contagem de carga viral mais frequentemente entre 3.000 e 30.000 cópias/ml, no entanto 10% tinha uma carga viral maior que 100.000 cópias/ml.

Resultados primários do estudo

Os monitores da segurança e dados do estudo (DSMB – Em inglês) determinaram a parada do delineamento do estudo antes do cronograma em maio de 2015 quando determinou que havia evidências suficientes para mostrar um benefício significativo do tratamento imediato. Foi oferecida a opção de iniciar o tratamento de todos os remanescentes não tratados aos participantes do estudo. Eles vão continuar a ser seguidos para observar os resultados do tratamento a longo prazo, e há um conjunto de sub-estudos que lança um olhar para as manifestações específicas incluindo a função neurológica, a função arterial, a densiometria óssea e função hepática.
“A comunidade global de pesquisadores da doença por HIV precisava de evidências sobre a real efetividade e benefícios do início precoce do tratamento. Agora nós temos evidência sobre os benefícios globais sobre o tratamento e sobre a prevenção com PrEP sem causar danos aos indivíduos”; afirmou Jens Lundgren
No momento em que o estudo foi interrompido, os participantes foram acompanhados por um tempo médio de três anos, acumulando um total de 14.060 pessoas-anos de tempo por seguimento. A maioria (94%), no braço de terapia imediata, foi acompanhada ainda em tratamento e 28% nos braços diferidos tinha começado o tratamento depois da interrupção […] do estudo. A retenção no estudo START [aderência] foi “excelente”, de acordo com os pesquisadores, e a adesão foi sempre boa uma vez que era o tratamento iniciado.

As pessoas do grupo iniciaram o tratamento diferido após em uma media de três anos; menos do que o previsto, que seria após quatro anos. Quase um terço teve o início TARV com uma contagem de células CD4 de entre 250-350 células/mm3, mas 8% não o fez até que a contagem caísse abaixo de 250 células/mm3. O resto fê-lo em níveis mais elevados do que a média do tratamento experimental do START, incluindo 8% que começou com mais de 750 células/mm3. Ao longo de seguimento, as pessoas no grupo de terapia tinham adiado o tratamento até que as contagens de CD4 fosse, em média, de 194 células/mm3, ou ainda menor, do que aqueles que iniciaram o tratamento imediatamente.

Desfecho combinado

Em primeiro lugar, a busca combinada com um desfecho primário de afecções graves relacionadas à AIDS, doenças graves relacionadas à AIDS ou morte, registrou 42 destes eventos (1,8 %, ou 0,60 por 100 pessoas-ano [PV]) entre as pessoas em blocos randomizados para tratamento imediato comparados a 96 eventos (4,1 %; 1,38 100 PY) no grupo de tratamento diferido, de 57% menor risco (razão de risco [HR] 0,43; IC 95% 0,30-0,62, p< 0,001). Os pesquisadores também analisaram o resultado final de indivíduos separadamente. Eventos graves relacionados à AIDS, como infecções oportunistas e doenças definidoras de AIDS, tais como cânceres (câncer de colo de útero, o sarcoma de Kaposi [KS] e alguns tipos de linfoma), ainda que eventos graves não relacionados à AIDS tenham sido incluídos, tais como doença cardiovascular, doença renal, doença hepática descompensada e câncer sem não relacionados à AIDS (todas as outras doenças oncológicas).

Eventos graves relacionados à  AIDS

Houve 14 eventos graves relacionados ‘a AIDS no braço de início imediato e foram identificadas eventos (0,20 por 100 PY) e 50 eventos (0,72 100 PY) no grupo diferido, redução de risco de 72% (HR 0,28; IC95% 0,15-0,50, p< 0,001). A diferença nas taxas de AIDS tornou-se aparente em torno de 24 meses e, em seguida, continuou a divergir, Lundgren.

Olhando para os tipos de eventos, TB foi o evento mais comum, tanto no tratamento imediato como no diferido (6 vs 20 casos, respectivamente). Incluindo condições oportunistas como linfoma (3 vs 10 casos), Sarcoma de Kaposi (1 vs 11 casos) e pneumonia por Pneumocystis (1 vs 5 casos) que ocorreram muito mais frequentemente no braço de tratamento tardio. Isto era verdade, embora a maioria das pessoas no grupo de inicio de tratamento demorado passou a maior parte do seu tempo no estudo, com uma contagem de células CD4 bem acima da tradicional “zona de perigo” abaixo de 200 ou de 350 células/mm3.

Eventos grave não relacionados à AIDS

Voltando aos eventos graves não relacionados à AIDS, incluindo as mortes devido a outras causas não Relacionados à AIDS, que foram 29 eventos (0,42 pol. )100 PY) no grupo imediato e 47 eventos (0,67 100 PY) no grupo diferido, de 39% de redução do risco (HR= 0,61; IC 95 %: 0,38-0,97, p= 0,04). Aqui, as curvas para a ocorrência desses eventos “não se dividiu rapidamente ou acentuadamente” disse Lundgren.

As mais freqüentes não relacionados à AIDS foram eventos como câncecancro (9 no grupo de início imediato vs 18 no grupo de tratamento adiado) e doença cardiovascular (12 vs 14 casos, respectivamente). Doenças hepáticas e renais graves foram raras em ambos os braços (1 caso no braço imediata vs 2º no diferido braço).

Mortes

Olhando de forma generalizada para as mortes (houve 12 (0,17 pol 100 PY) no grupo imediato e 21 (0,30 100 PY) em diferido. A redução de 42% no risco de morte não foi estatisticamente significante (HR 0,58; IC95% 0,28-1,17, p = 0,13).
Em ambos os braços, a principal causa de morte foi acidente, violência ou suicídio (quatro no grupo imediato e seis no braço diferido). Houve um óbito devido ao HIV/AIDS no grupo imediato comparado com quatro no adiado grupo. Mas há outras causas de morte que foram espalhadas entre os dois grupos com número muito reduzido e “nenhum padrão claro”, segundo a Lundgren.

Câncer e doenças cardiovasculares

Concentrando-se no que se refere ao câncer, houve 14 casos de qualquer tipo (0,20 100 PY) no grupo do tratamento imediato e 39 casos (0,56 100 PY) no grupo diferido, uma 64% redução do risco que foi significativa (HR 0,36; IC95% 0,19-0,6, p = 0,001). Esta diferença se tornou evidente após 12-16 meses e, a partir de então, houve uma separação clara, Lundgren disse.

Doença maligna relacionada à AIDS, sarcoma de kaposi(1 vs 11 casos) e linfoma (3 vs 10 casos) eram muito mais frequentes no grupo de tratamento diferido. Mas para outros tipos de cânceres os números eram pequenos e não houve diferenças notáveis. Isto era verdade para ambos os cânceres causados por agentes infecciosos, tais como vírus do papiloma humano (HPV) anal, câncer do colo do útero bem como para aqueles com nenhuma causa infecciosa conhecida.

Eventos cardiovasculares graves ocorreram com frequência semelhante no grupos de tratamento imediato e diferido (12 vs 14 casos). Houve três mortes por doenças cardiovasculares no início da TARV, em comparação com um braço no grupo tardio, mas estes números são muito pequenos para tirar conclusões. De qualquer forma, Lundgren disse, não há nenhuma evidência no presente estudo que possa demonstrar os benefícios do tratamento precoce nas doenças cardiovascular, mas isso também não pode ser descartado.

Eventos adversos

Por último, os pesquisadores procuraram em eventos adversos no estudo, avaliando o grupo tratado com TARV e o grupo dos participantes não tratados. Separadamente, as taxas dos eventos adversos graves (grau 4)0, com internamentos hospitalares não programados e mortes por qualquer causa não diferiram significativamente no grupo de tratamento imediato e no grupo diferido. No entanto, quando esses eventos foram combinados, foi uma vantagem significativa no grupo de tratamento precoce (HR = 0,82; p = 0,01). Os únicos eventos adversos com uma diferença notável foram infecções bacterianas, que foram significativamente mais comuns no braço de tratamento tardio.

Apesar das longas preocupações sobre início TARV, levando a adição de efeitos colaterais, Lundgren disse que não tinha “nenhum aumento de toxicidade aparente “, no presente estudo.

Implicações do ESTUDO START

Os participantes que iniciaram o tratamento imediatamente viram benefícios semelhantes, independentemente de sexo, idade, raça/etnia ou região geográfica. Importante, os benefícios da TARV foram comparáveis em países ricos, pobres de rendimento médio.

No entanto, a equipe de estudos reconheceu que os participantes eram mais jovens que o esperado e os eventos, em geral, foram mais presentes em pessoas menos experientes que o inicialmente previsto. São necessários mais estudos sobre complicações entre pessoas envelhecendo com HIV.

Como observado, a maioria das pessoas tanto no braço imediato como no diferido do início do tratamento passou a maior parte do seu tempo no estudo, com uma contagem de células CD4 acima de 500 células/mm3, e mais de dois terços dos eventos adversos, nos com e sem AIDS, ocorreram neste nível de contagem.

Com base nestes achados, Lundgren sugeriu que não podemos confiar na contagem de células CD4 para captura plenamente as deficiências imunológicas na infecção precoce por HIV.

“Esse estudo demonstra que, mesmo em pessoas com alto CD4s, há um furo no sistema imune se você é HIV-positivo,” ele explicou. TARV é capaz de preencher essas lacunas, pelo menos parcialmente, mas terapia ainda não suprime completamente e pode não ser capaz de reverter completamente os danos ao sistema imune, uma vez que é iniciado. Lundgren acrescentou que será importante para o desenvolvimento de novos tipos de tratamentos para além antirretrovirais que visem restaurar a função imunológica perdida.

Quando o início DSMB interrompido o julgamento prematuramente, os primeiros resultados foram fornecidos para a Organização Mundial de Saúde (OMS) que trabalha no painel global de diretrizes atualizadas para o tratamento do HIV. A OMS anunciou esta semana que suas próximas orientações recomendarão tratamento para todos, independentemente da contagem de CD4.

“A comunidade de pesquisadores de tratamentos contra o HIv precisa de provas sólidas para orientar as diretrizes de tratamento contra o HIV,” disse Lundgren ao aidsmap.com. “Queremos construir uma base de evidências e não há pressa. Mas agora temos provas de que alinham o benefício individual e prevenção em benefício da sociedade sem prejudicar os indivíduos tratados. Eu estou muito feliz, fomos capazes de fornecer a prova e que a OMS está respondendo”.

“a IAS de 2015 será lembrada como o momento definitivo, quando o mundo acordou para saber que o tratamento precoce da infecção por HIV é a melhor maneira de preservar a saúde das pessoas que vivem com HIV, e uma das melhores ferramentas que temos para barrar a lenta transmissão do HIV “, disse o co-presidente da conferência Julio Montaner da British Columbia Centro de Excelência em HIV/AIDS. “Os novos dados apresentados hoje vão informar as diretrizes de tratamento contra o HIV no mundo todo, e inspirar os governos, financiadores e sistemas de saúde a agirem para salvar milhões mais vidas.”
“Temos de traduzir esses achados em programas tão rapidamente quanto possível,” concordou a coordenadora da Resposta Global à AIDS Deborah Birx, falando em um painel sobre as implicações do estudo START, após Lundgren apresentar os resultados. “Todos nós temos uma obrigação moral agora.”

Traduzido do Original START trial provides definitive evidence of the benefits of early HIV treatment escrito por Liz Highleyman em numa colaboração entre o AIDSMAP eo HIVandHepatites.Com por Claudio Souza, revisado por Mara Macedo em 22 de julho de 2015

Reference
Lundgren JD et al. Initiation of Antiretroviral Therapy in Early Asymptomatic HIV Infection. New England Journal of Medicine. July 20, 2015.
The Strategic Timing of Antiretroviral Treatment (START) Study: Results and their Implications. 8th International AIDS Society Conference on HIV Pathogenesis, Treatment, and Prevention. Vancouver, July 19-22, 2015. Session MOSY03.